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李寿去世后，儿子李势即位，结果李势比他父亲更加骄奢，丝毫不操心国事，大部分时间甚至连面都不露，成汉逐渐被小人把持了朝政，致使上下离心。桓温认为这是个天赐良机，打算率军进攻成汉，却遭满朝大臣反对，众人都认为蜀道又远又险，想要灭亡成汉并不可行，但最终桓温还是力排众议地坚定了出兵的决心。
347年3月，桓温拒绝了属下兵分两路的建议，集中所有优势兵力，只带三天粮食，破釜沉舟地直冲成都。之后他的军队三战三胜，一直打到了成都城外十里的地方。李势派出了所有将士与桓温作战，此役极为激烈，连桓温的战马都被射中，不过最终还是东晋取得了胜利，桓温成功进入成都并俘获了李势，有几个成汉旧将率部造反想要光复李氏也被他逐一平定。
桓温灭亡成汉之后名声大噪，朝廷也开始对他有所猜忌，因为刺史殷皓素有盛名，深得众人推崇，所以任命他总览政事，抗衡桓温——殷浩多次拒绝朝廷征召，常年隔绝尘世独自隐居，时人将他比作管仲、诸葛亮，认为他可以决定江东的兴亡。之后殷浩又举荐了王羲之来辅佐自己——王羲之是王导的侄子，著名书法家，因一手《兰亭集序》闻名后世。不过此时身为将军的他暂时还无暇执笔，因为想要劝说殷浩与桓温团结相处却没有成功。桓温也感受到了朝廷的意图，内心开始愤愤不平，逐渐生出异心。
后赵石虎也步入了迟暮之年，长子石邃又被自己杀害，于是选择了次子石宣作为继承人，让他代替自己对外行祭祀祈福之事。石宣每到一处，就会命人建好围场，将附近野兽聚集，然后让一百个骑兵张弓搭箭将它们一一射死，自己则与妻妾们在一旁观赏取乐。凡他所过之处难免劳民伤财，耗尽当地储蓄。石虎听说了石宣的事迹还笑着说：“我家父子如此震慑四方，即使天崩地裂也无法动摇我们的统治，看来我只需抱儿弄孙，拱手治理天下即可。”
然而除了石宣之外，石虎也很宠爱四儿子石韬，甚至有想把他改立为太子的冲动，但因为石宣更年长才勉强作罢。有一次石宣忤逆了石虎的旨意，气急败坏之下石虎还对他说：“我真后悔当初没有立石韬为太子。”石宣眼见石韬越来越受宠既愤怒又恐惧，于是派遣属下暗中杀害了石韬，并打算趁石虎前来吊唁之际将他也杀了一举篡位。
但石虎的命却是出奇的好，“恶人有恶报”这句话放在他身上真是莫大的讽刺。当年石邃造反时，就曾想装病诱骗石虎前来，结果有位僧人提示石虎说：“根据佛祖启示，您最近不应经常外出。”因而救了他一命。而这次石虎听闻石韬的死讯后悲痛之下当场晕厥，苏醒后立刻就想前去祭奠，结果又被一位臣子劝阻：“杀死石韬公子的凶手并未确定，但肯定还在城中，所以您不应外出。”于是石虎放弃了，并加强了身边的戒备。
之后经过调查确定了石宣的恶行，石虎担心他会拼死反抗引叛乱，于是就以他母亲生病为由将他诱骗入宫成功囚禁了起来，然后施以酷刑。石宣的哀嚎惨叫响彻皇宫，石虎则淡定地带着数千嫔妃登上高台观看。不过这倒从侧面反映了石虎的公平，对别人有多心狠手辣，对自己的亲生儿子同样一碗水端平。
不过石虎历经这次骨肉相残后也大受打击，得了重病。他认为这几个儿子之所以屡屡想要反叛自己，全都因为他们已经成年因而生出了野心，于是就册立了十岁的石世为太子。
石宣死后，他所豢养的一万个死士同样获罪，结果这些人在被配的途中屡遭欺压，愤懑之下全部反叛。这些壮士本就作战勇猛，个个以一当十，不仅身强力壮还善于骑射，所以周边郡县根本不是对手。他们一路向东杀去，所向披靡。等到了长安时，人数已十万，于是又势如破竹地攻克了这个重城，向着荥阳（河南）杀来。
此时的石虎正卧病在床，听到消息后大为恐惧，与他私交甚好的姚弋仲责备他说：“儿子死了你很忧愁吗？之前没有选择良才好好教导他们，出了事再后悔又有什么用？既然他们都是因为做了大逆不道之事而必须死，你又何需自责。倒是你如果病死了，天下才会大乱，这才是需要担忧之事。至于那些叛贼，老羌（指姚弋仲自己）我就能为你一举摆平！”字字句句直来直去，毫无君臣上下之分，然而石虎也没有责怪他的不敬。之后姚弋仲连告辞的话都没有向石虎说就披挂上阵，奔赴前线，砍瓜切菜般平定了叛乱。
然而石虎的身体每况愈下，这个不可一世的暴君，这个残忍无情的暴君，这个作威作福的暴君，即便之前再怎么强横凶恶，也难逃一死的结局。临终前，石虎认为石世年纪终究太小，强撑病体想要改立，但是左右那些想要把持朝政的侍臣就像当年石虎对待石勒那样对待他，封锁皇宫不许任何人觐见，即便石虎喊破喉咙也无人理会。石虎想要起身做最后一搏，但毕竟身患重病，不一会就晕了过去——谁能想到当年那个大杀四方的石虎死前竟连几个宠臣都对付不了，如此凄凉。
石虎死后，几个儿子之间相互攻伐企图争夺皇位，石世也在兵连祸结中被杀，整个后赵乱成一片。
而此时的前燕，慕容皝也刚去世，死前传位于继承人慕容俊并嘱咐道：“如今中原未平，正是用人之际，慕容恪智勇兼备，足堪大任，我死后你一定要重用他，实现我们慕容鲜卑入主中原的志向。”慕容俊听说了石虎的死讯，在将领慕容垂的反复劝谏下，同意任命慕容恪为前锋，起兵二十万讨伐后赵——慕容恪已是一代名将，但却从心里佩服慕容垂的才能，多次向慕容俊举荐说他有显赫于世的才华，理应担当大任。但由于慕容垂之前就深得慕容皝的喜爱欣赏，甚至本来要把他立为继承人，所以慕容俊一直都很猜忌他，迟迟不肯重用。
桓温听说后赵大乱也想要分一杯羹，立刻攻占了通往北方的重城寿春（安徽）。然而东晋薄弱的战力即使在内忧外患的后赵面前仍是不堪一击，很快就被打退，那些想接应东晋的百姓也在孤立无援中全被杀害。当时桓温虽然掌管八个州郡的钱粮赋税却从未向朝廷上贡，他多次请求北伐都遭拒绝，一怒之下先斩后奏地驻扎到了武昌（湖北）来威胁都城建康（江苏南京），使得整个朝廷都非常恐惧，直到司马家的亲王写信向他道歉后才撤走了军队。
殷浩看不惯桓温的跋扈，决定自己出征北伐。王羲之认为东晋还很弱小，劝他先增强国本，休养生息。殷浩不听，结果数次出兵都劳而无功。
不久，后赵的皇位之争以石虎养子冉闵的胜利而告终。冉闵本就是汉人，他担心统治不了外族胡人，想要拉拢汉人帮助自己，于是颁布命令：“从今往后，凡是与我们汉人同心的都可以留在城中，非我族类的就悉听尊便。”于是方圆百里内的汉人大批涌入后赵，而着急离去的胡人与羯人差点把城门撞破。冉闵一看胡人这么排斥自己，明白他们终究不为所用，于是又下达了一道震古烁今的“杀胡令”：“无论何人，只要斩杀一个胡人就可进爵三等。”此令一出，一天之内就有数万胡人被杀。之后冉闵也加入了“杀胡”大队，无论男女老幼，无论胡人还是羯人，他和一众汉人就跟疯了一样见人就杀。据史料记载，有过二十万的外族人在此次事件中被杀，甚至那些长得像外族人的汉人都被牵连身死。
杀胡令后，身在中原地区的氐、羌、胡、蛮等外族不得已离开返回本土，由于在路上没有盘缠食量只能靠烧杀抢掠过活，能活着抵达目的地的不到十分之三。而各地经他们这么一闹也同样大乱，导致饥荒遍野，瘟疫流行，再也没有耕种之人，饿极了的人们自相残杀，“人吃人”的景象比比皆是。
冉闵还屠戮了石虎的三十八个子孙，尽灭了石氏，可怜的羯人近乎死光，之后再也没有出现在中原大地上，石勒和石虎遭遇了灭种之灾！
35o年1月，冉闵即位称帝，改国号大魏，并派遣使节向东晋示好。
之后，石虎幸存的子嗣与一众后赵旧臣轮番进攻冉魏，但都被冉闵大败，斩杀上万。冉闵本就作战英勇，手持两刃长矛如入无人之境，再加上成功俘获众多后赵士卒，兵力过三十万，即便石氏最强盛之时也无法与他相比。
然而前燕大军也已一路长驱直入，势如破竹地攻占到了附近的蓟城（北京），并将该处定为新国都。姚弋仲也扶持石虎的儿子在襄国（河北）重建了后赵政权，并由儿子姚襄掌管军权——姚襄虽不是姚弋仲的长子，但是骁勇有谋，深得人心，众臣多次请求将他立为继承人。
不久，冉闵进攻襄国要将石氏斩草除根，围攻了一年多都没有攻克，导致全军疲敝。姚襄趁机联合前燕共同出兵，有了前燕战无不胜的骑兵助阵，三面夹击，这才大败了冉魏军队，斩杀十几万，最终冉闵只带着十几个士兵逃回了邺城。事后姚弋仲还嫌弃姚襄没有抓住冉闵而大雷霆，打了他一百杖。
后赵的将领眼见冉闵只剩下薄弱的兵力，想要乘胜追击来邀功，结果又被冉闵大败，死伤三万。冉闵趁势反击，成功攻克邺城，将一百多个公卿大臣全部斩杀并焚毁了宫殿。石虎仅存的最后一个儿子不得已逃往了东晋，然而那边对于灭亡西晋的石氏的仇恨一点也不弱于冉闵，直接将他拉倒街市斩，石氏自此灭门。
冉闵也到了强弩之末，很快就被慕容恪包围了起来，然而前燕军队数十次冲锋却仍奈何不了他。慕容恪深知冉闵作战刚猛，喜欢正面肉搏，于是改用计谋，利用前燕的骑兵优势，将冉闵引诱到了平坦的地方好让他四面受敌。慕容恪还将部队一分为三，集中优势兵力作为中军直接与冉闵对阵，另外两个部队则用铁索将战马连起，等到冉闵与中军交战时再从两翼包抄，用铁索将魏军的退路牢牢阻断，并以弓弩作为武器，使用远程攻击好让敌军近不了身。此计果然奏效，虽然一开始冉闵顺风顺水地斩杀数百燕军，但当他闯入了慕容恪设计好的包围圈后瞬间就被层层围困，最终被俘。
之后冉闵被押往蓟城去见慕容俊，慕容俊高高在上地斥责他说：“你一个奴仆竟敢妄自称帝？”冉闵对他破口大骂：“你们这些蛮夷禽兽尚且可以，我这个汉人英雄为何不行？”慕容俊大怒，当即打了他三百鞭子，下令将他押往龙城斩——一代悍匪自此陨落，至于冉闵究竟是杀人魔王还是民族英雄，恐怕每个人都有不同的答案。
慕容恪击败冉闵后，又陆续攻下了他的老巢邺城并扫清了后赵在河北的残余势力，使得前燕成为了北方最强盛的割据。
苻洪知道后赵早晚灭亡，想要向西夺取关中，然而关键时刻却被一位将领毒杀，未能实现自己的宏图霸业。他的儿子符健继承了他的遗志，率领一众氐人继续西进。为了迷惑关中守军，苻健假意滞留枋头（河南），不仅修建皇宫还督促手下种植粮食，以示自己没有进军的意图，然后暗中率军轻装简行，利用船只作为桥梁快渡过黄河。得益于此前苻洪的部署，很多氐族的部落都已在关中安家，他们纷纷倒向苻健，助他快攻克长安，成功夺取了后赵的关中。
苻健一面向东晋称臣，一面暗示下属劝自己称王，在假惺惺地推辞中登基即位，建立“前秦”，开始与前燕在北方分庭抗礼。
不久，姚弋仲去世，临死前谆谆叮嘱姚襄要重新成为晋臣。姚弋仲死后，姚襄秘不丧，率众偷袭前秦，结果被打得大败，战马都被射死，多亏了他弟弟将自己的马给了他才逃过一劫。于是姚襄带领残兵向南归顺了东晋，得到了江东人士的友好对待和尊重。
之后姚襄驻军历阳（安徽），因畏惧前秦和前燕的强大，阳奉阴违地没有陪同殷浩去北伐，又不经请示就擅自率兵屯田和训练，想要东山再起。殷浩怀疑姚襄怀有异心，于是将他几个弟弟全部囚禁，多次派遣刺客刺杀，后来甚至派兵攻打，但却被姚襄大败，还斩杀了朝廷派去的将领。
等到殷浩再度北伐前秦时，姚襄突然叛变，趁夜伏击了东晋的军队，大败殷浩，俘获上万人。姚襄又去而复返攻占了盱眙（江苏）来威胁朝廷，一面上表细数殷浩的罪状，一面投降了前燕。殷浩连年北伐却多次战败，已经招致许多不满，桓温借此机会上奏将他流放，成功将大权全都攥在了自己手中。
殷浩年少时就与桓温齐名，而在之后的日子里，双方也都自负于才华志向而你争我夺，不相上下。殷浩虽受重罚，却始终未出恶言或怒形于色，而桓温也多次夸他品格高尚，想要重新启用。然而殷浩在给桓温回信时却只寄回了一个空信封来表示无话可说，桓温大怒之下与他断绝了来往，两年后殷浩死在了流放之地。
354年2月，桓温亲率四万步骑兵从江陵（湖北）出，北伐前秦，还派遣其他将领兵出子午谷，走了当年诸葛亮没敢走的路，很快就攻下了前秦的西边之地以及重城陈仓。之后他在蓝田再度大败前秦军队，进军灞上，距离长安已是一步之遥。苻健没有办法，只能把精锐全部外派支援，留下六千多老弱病残陪自己守城。当地的百姓得知桓温前来，全都争先恐后地带着酒肉前来慰劳，毕竟自从四十多年前的永嘉之乱后，他们就再没见过朝廷的军队。
就在这时，五胡十六国最牛谋臣之二——王猛也登上了历史舞台。王猛自小勤奋好学，风流倜傥又志向远大，但由于穿着过于不修边幅，加之生活的不拘小节，一直被周围人轻视，不过他也悠然自得毫不在乎，一直过着隐居生活。听说桓温进入关中，他就穿着简陋的前去拜见，一边抓着身上的虱子一边畅聊天下大事，旁若无人。
桓温觉得他与众不同，就询问他为什么附近的豪杰门阀没有前来归附。王猛说道：“将军不畏千里深入敌境，现在长安近在咫尺却不肯前去进攻，百姓不知道您的真实意图，所以不来。”暗指桓温并非真心北伐，而是想留着前燕以实现自己的阴谋利益。桓温听后沉默不语，好一会才缓慢说道：“长江以南没有人有你这样的见识。”
不久桓温果然撤军，临行前他想说服王猛一同返回东晋，但王猛深知桓温终无报国之心，并非明主，没有同意，继续等待属于自己的“石勒”。而在不远的将来，当他等到了命中的主君后，所创立的功业也会远“张宾”。
前秦趁桓温撤退之际率军追击，晋军损失惨重。之前有位将领反复劝说桓温进攻长安，但他就是不听，于是那位将领只好自己率军进攻，颇有斩获。返程之后，那位将领多次向手下以及朝廷大肆炫耀自己的勇敢和功绩，桓温知道后就暗中将他杀死了。
桓温返回南方后，多次劝说朝廷希望能将都城迁回洛阳，但此时的洛阳早已一片废墟，也没有粮草储备，所以晋穆帝司马聃始终没有答应。
而前秦历经此战也同样损失惨重。先，辅佐苻健共创大业，苻健最看重的弟弟死了，难过得苻健甚至为他哭到吐血，并下诏让他儿子苻坚承袭爵位——这位苻坚就是日后大名鼎鼎，差点提前两百年统一全国的前秦雄主，他生性孝顺仁爱，多才多艺又志向远大，与身边之人都相处得十分亲密，不过也正是这份仁爱之心在将来害了他。另外，苻健的继承人也死了，这位太子在抵抗桓温时被飞箭射中，不久去世。而这位本该继承王位之人的离去，也改变了前秦甚至整个天下的轨迹。
太子死后，苻健只好改立苻生作为继承人。这个苻生可是位百年难遇的暴君，即使放在整个南北朝历史中都数一数二。年幼时因瞎了一只眼睛而开始变态，性情极度暴戾。他的祖父曾和他开玩笑说：“我听说瞎了一只眼的孩童在哭时只有另一只眼流泪，是真的吗？”苻生听后很是愤怒，于是抽出佩刀刺向自己已经瞎了的眼睛使得鲜血直流，然后指着流血的地方说：“这只眼睛也可以流！”祖父大惊，对苻健说：“这个孩子狂妄背德，应该早日铲除，不然恐怕会使我们家破人亡。”多亏苻健的弟弟阻止才留下他一条命。
等到册立继承人时，占卜的预言显示：“三只羊，五只眼。”暗示瞎眼之人应当继位，氐人素来迷信，于是苻健不顾众人反对强行册立苻生为太子。
苻健死后，苻生在守孝期间仍然饮食游乐如常，不到一年就擅改了年号，有臣子劝他说这不符合孝道，苻生大脾气，当即将他杀死。负责占卜的官员上奏说：“最近有彗星划过，荧惑火星进入东井，恐怕不三年国家就会出现统治者死亡的大丧，希望陛下能够修养德行来规避这个灾难。”结果苻生却说：“皇后和我一起统治天下，可以用她来应验这个丧事。”于是将皇后杀害。
苻生上朝时总会随身携带弓箭、刀具、锤子、锯子等刑具，一言不合就要喊打喊杀，即位没多久已经杀害五百多人，被他砍断脚趾、锯断脖子、凿开头盖骨的比比皆是，曾因恼怒陪他喝酒之人不够尽兴就张弓将对方射死——可见古代在君王面前逃酒的下场有多惨烈！
