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322年正月十四日，王敦在武昌（湖北）起兵，上书奏称司马睿被身边奸臣所蒙蔽，自己要代替天下清君侧。
司马睿大怒，下诏称：“王敦仗着宠信犯上作乱，想把朕当成商朝的太甲一样囚禁起来，是可忍，孰不可忍！朕现在就要亲率六军来诛杀这个大逆不道的恶贼！”
司马睿的叔父也在湘州传檄四方，号召共讨王敦，还派遣使者前去联合将领甘卓——这个甘卓来头很大，是东吴名将甘宁的后代，此时正镇守重城襄阳。王敦也害怕甘卓从后偷袭，极力拉拢，邀他一同向东进攻朝廷。甘卓本想征讨王敦，但他性格多疑，缺少决断，想要等到各方都出兵时再进攻，因而延误了战机。之后王敦进攻长沙，犹豫不决的甘卓见死不救，放任叛军一路杀向了都城。
眼见局势危急，司马睿的心腹劝他将朝中的王氏子弟尽数杀害，王导得知后，每日清晨都会拖家带口前往宫门下跪求生。有一次正赶上周顗上朝，王导叫住他说：“伯仁，我一家老小的性命就托付给你了！”结果周顗看都没看他一眼就径直走入宫中，王导因此十分愤恨。但实际上，周顗进宫后反复劝阻司马睿，极力营救王导一家。然而误会已然结下，也正是这个阴差阳错造成了周顗日后的悲剧，让王导犯下了“我不杀伯仁，伯仁因我而死”的错误而悔恨一生。
在周顗的帮助下，司马睿重新信任了王导，将军队交给他去抵御王敦，自己也穿上铠甲亲自到郊外去慰劳军队。
此时的东晋朝廷上下一心，斗志昂扬，然而还没与王敦交战就从内部溃败了。原来，镇守在石头城的将领名叫周札，是周处的儿子，跟王敦一样是名门望族，居然直接开城投降了。而石头城又是都城建康（江苏南京）唯一的屏障，一旦被攻克就大势已去。
于是王敦兵不血刃地攻入建康，太子司马绍打算亲率将士与他决战，被温峤牢牢抓住劝谏道：“殿下是皇位的继承人，不能逞一时之快，弃天下于不顾！”司马绍无奈放弃，内心的愤恨与屈辱达到顶点，只能暂把对王敦的仇怨记下，誓要在将来报偿。
王敦没有觐见司马睿，而是纵容手下士兵大肆抢掠。司马睿派人指责道：“想得到我的位子大可直说，我可以退位让贤，但如果没有忘记本朝的恩德就请早点停止杀戮，勿害百姓。”之后，他命令公卿百官前往石头城去拜见王敦。
王敦见到周顗后对他说：“伯仁啊，你辜负了我！”周顗不甘示弱：“你依仗武力行大逆不道之事，我亲率六军却不能为君王除害，的确是辜负了！”
左右对王敦说道：“周顗名望很高，足以蛊惑众人，如今又无丝毫悔意，若不除去恐成大患！”王敦也素来忌惮周顗的才华，便找来王导询问意见。王导心里还在怨恨周顗，所以不置可否，既没同意，也不反对。最终，周顗被王敦下令杀害。临死之前路过太庙时，他大声叫嚷：“逆贼王敦，倾覆国家，冤杀忠臣，如有神灵，当杀之！”押送之人用尖锐的武器戳伤了他的嘴，但周顗始终神态自若，围观者无不落泪。
周顗死后，王导怅然若失。之后在整理中书省的档案时，才看到周顗当年的奏章，里面全是维护自己的话。王导瞬间有如被雷劈了一般定在原地，然后崩溃大哭道：“原来伯仁没有辜负我，反倒是我辜负了他！我虽未亲手杀死伯仁，但他却因我而死！”可惜两个那么要好的朋友，最终却因误会导致如此惨淡收场，不得不让人感叹命运弄人。
当初，四方之士都希望司马睿登基，而王敦却想把持朝政，认为司马睿年纪太大不好掌控，想要另立新君，被王导阻止。等到王敦攻克建康，指责王导说：“都怪你之前没听我的，差点使得王氏全族覆灭。”又因为司马绍有勇略想要废掉他，在温峤的极力维护下才作罢。
这次事件在史书中被称为“王敦之乱”，是东晋朝廷的一次内部矛盾，但却充斥着诡异。先就是朝廷败得太快了，虽然架势摆得很足，叫嚷得也凶，但却被轻而易举地击败。其次，王敦攻入城后，按理来说应该改朝换代，就算不自立为王，也该挟天子以令诸侯。然而他除了杀害周顗等臣子之外几乎没有伤害任何人，也没有废掉司马睿就离开了，这不是很奇怪吗？
至于原因，先就要说说世家门阀制度了。当时的东晋，是一个被名门望族所垄断的社会。王氏、谢氏、庾氏、桓氏这些世家大姓不仅垄断了经济军事，实力强到足以和朝廷分庭抗礼，还垄断了政治，使得群臣百官全部出于自己门下，平民百姓没有任何晋升机会。司马睿为了压制王氏而培植势力，这显然触犯了世家的利益，所以王敦起兵时得到了众多有实力的门阀相助，以这些人在江东的影响力，王敦自然势如破竹。但打下建康之后，王敦也很清楚自己不过是被当做枪使，这些大族不会真的支持他上位。如果他敢篡位，就会像之前八王之乱时那样被群起而攻，反为他人做嫁，所以他在除掉了司马睿的亲信后很快就离开了建康。
另外，历史虽然看似理性，但很多事往往也在一念之间。如果王敦非要取而代之，也不是没有一搏的机会，但既定事实就是他选择了离开。
而助纣为虐的甘卓和周札也都未得好死，一个被王敦斩下了级，一个被王敦下令夷灭了宗族。
此役过后，王敦更加狂妄，不再入宫觐见，各地贡品也需先经由他筛选后才上呈皇帝。司马睿因而忧愤成疾，不久病逝，晋明帝司马绍继位。
——司马睿恭俭有余，但能力决断不足，所以大业未复而祸乱内起，可惜可惜。
司马睿死后，王敦产生了篡位的想法，想要再次作乱，于是命令朝中心腹将自己调往重镇，还将各地兵权都交予王氏子弟掌管。
王敦有个侄子，年龄虽小却聪慧机警，王敦对他宠爱异常，总是将他带在身边。有一次，王敦和下属饮酒，借着酒劲就开始旁若无人地商讨反叛大计，被他听到，于是便假装酒醉又吐又闹，还睡在了自己的呕吐物中。王敦看到后就没有起疑。之后，他以看望父亲为名，外出将王敦的计划全部告诉了王导，王导又禀报给了司马绍，于是整个朝廷都有了戒备。
前赵之主刘曜亲率二十八万大军西攻凉州，金鼓之声震动天地。凉州刺史张茂沿黄河布置防线，手下对他说：“您多年来都想为朝廷除掉刘曜，现在他自己送上门，难道不应该趁势建功立业？刘曜兵马虽多但精锐甚少，大多都是氐、羌的乌合之众，忠心不足，还需要时刻提防东边石勒的偷袭，必不敢旷日持久地与我们对阵。”
“对极了！”张茂大喜，于是亲自披挂出征。
刘曜果然畏惧退兵，将张茂封为凉王，凉州正式割据。
之后张茂为了加强凉州的防御，大肆修筑城墙。属下劝他说：“现在的要任务应是励精图治，与民休息，如果不能广施恩德，得到百姓的拥护，加固再高的城墙也没用。希望您能废止这项工程以节省人力钱财。”张茂反驳道：“之前的凉州刺史是我已故的哥哥，他又何尝没有礼贤下士，还不是被那些受他恩典之人所杀？乱世之中，只有先保全自己，才有机会施展智勇，不能以太平年代的方法处事。”可谓深谙历史之道。
没过多久，张茂生了重病，拉着儿子张骏的手托付道：“我们张家世代忠孝，现在虽然天下大乱，但你必须严守家风，忠于朝廷。我凉王的称号并非朝廷任命，死后入棺时切不可以君王诸侯之礼下葬。”说罢离世。
张骏也没有辜负张茂的期望，在他的勤勉执政下，凉州民生富裕，境内安定，得到了远近的称赞。之后他还派兵打通了前往西域的道路，使得焉耆、于阗等国恢复了朝贡。对于东晋，他始终称臣，每次大事前都会上书请示，得到准许才会行动。
多年后，张骏的子孙在凉州建立了五胡十六国中的“前凉”。为方便起见，后面有关凉州张氏政权就统一用“前凉”相称了。
